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生命科学突破：AI人工智能首次从头设计全新荧光素酶

生物世界

2023-02-27

最近，人工智能聊天软件ChatGPT火爆全网，在全世界范围内持续引发热议。作为一种人工智能技术驱动的自然语言处理工具，ChatGPT能够学习和理解人类的语言，并像人类一样来聊天交流，甚至能撰写文案、代码、翻译，甚至能写出以假乱真的论文。

实际上，人工智能（Artificial Intelligence，AI）已经在多个领域大放异彩并深入到我们的日常生活中。从围棋领域的AlphaGo到预测蛋白结构的AlphaFold，从去年的AI绘画再到如今的ChatGPT，人工智能作为一种新兴的颠覆性技术，正在逐步释放科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并深刻改变了人类的生活和思维方式。这不禁让我们感慨AI的无限可能。

2023年2月22日，著名蛋白质设计专家、华盛顿大学医学院 David Baker 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：De novo design of luciferases using deep learning 的研究论文。

该研究开发了可以从头设计人造荧光素酶的深度学习算法——Family-wide Hallucination，并通过实验室测试证实，这些自然界中不存在的人造酶可以非常有效地催化荧光素底物发光。这是科学界首次基于深度学习的人工智能来创造全新的酶。

生物体是杰出的化学家，细胞无时无刻不在进行复杂而繁多的生物化学反应，但与现实中的化工厂不同，细胞中的生化反应不依赖有毒化合物或极端高温、高压条件，而是在一个温和的环境下有条不紊地进行，要做到这一点，酶是最大的功臣。

如果我们能创造出新的酶，可再生化学品和生物燃料将变得触手可及。遗憾的是，自然界中的生物酶都是经过漫长的进化才逐渐演化而来，想要无中生有地设计出一种全新的酶是十分困难的，而且有限的算力很难预测酶的活性位点和底物结合结构域。

为了创造出新的酶，David Baker 团队开发了一种具有深度学习能力的AI算法——Family-wide Hallucination。研究团队首先选定一些荧光素底物，然后使用算法生成数千种可能与这些荧光素发生反应的蛋白质结构。

具体来说，这种深度学习算法可以生成大量包含不同活性催化位点（就像一个口袋可以容纳底物）的理想蛋白质结构支架，并设计出编码他们的氨基酸序列。然后，研究团队再以这些支架为核心进一步设计出人造荧光素酶。

通过这种AI辅助设计的方式，研究团队获得了具有高特异性的人造荧光素酶，它们可以选择性地催化合成荧光素底物diphenylterazine（DTZ）和2-deoxycoelenterazine（h-CTZ）的氧化化学发光。

进一步结构分析显示，该研究所设计的人造荧光素酶的活性催化位点将精氨酸胍基（带正电）定位于酶促反应过程中形成的、具有高度形状互补性的结合结构域中的阴离子（带负电）附近，两者通过静电相互作用结合到一起。

更重要的是，相比于天然荧光素酶，其中一种人造荧光素酶具有多种优势，例如分子量更小（13.9kDa）、耐热性更好（失活温度高于95°C）、底物特异性更高。与此同时，这种人造荧光素酶对diphenylterazine的催化效率与天然荧光素酶相当。

值得一提的是，David Baker 教授在研究领域内素有“蛋白质折叠之父”之称，曾获2021年度科学突破奖·生命科学奖。

值得一提的是，David Baker 教授基于这项研究成果创立了一家名为 Monod Bio 的公司，这也是首个将蛋白质从头设计用于生物传感器和医疗诊断的公司，该公司具有包括LucCage生物传感器平台和LuxSit从头设计光素酶平台等核心技术。该公司于2022年8月完成2500万美元种子轮融资。

该论文的第一作者、Monod Bio 公司的科学联合创始人 Andy Hsien-Wei Yeh 博士表示，如今我们能够在电脑上从头开始设计非常高效的酶，而不再依赖于自然界中发现的酶。这一突破意味着，原则上可以为几乎任何化学反应设计定制酶。

总而言之，这项研究开发了一种基于深度学习的人工智能算法——Family-wide Hallucination，可以从头设计出具有高催化活性、高底物特异性、结构紧凑和耐热性好的人造荧光素酶，这或将成为深度学习算法辅助设计人造酶的关键里程碑。

参考资料：

https://www.monod.bio/

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05696-3